Google DeepMind lanserar AlphaGenome 2 som förutsäger genvarianters effekt i enskilda celltyper

Google DeepMind har lanserat AlphaGenome 2, en modell som förutsäger hur enskilda genetiska varianter beter sig i specifika mänskliga celltyper i stället för som medelvärden över hela vävnader. Modellen är tränad på drygt 107 miljoner encellsprofiler från 68 vävnader hos människa och mus, och i tester hittade den nästan dubbelt så många relevanta genvarianter som sin föregångare. Den är tillgänglig för icke-kommersiell forskning.

Varje cell i kroppen bär på samma DNA; det som skiljer sig är vilka gener som respektive celltyp slår på. En hjärtmuskelcell läser arvsmassan på ett annat sätt än en immuncell, så en mutation som släcker en gen i den ena kan lämna den andra orörd. Trots detta görs fortfarande de flesta bedömningar av om en variant är skadlig mot medelvärden från bulkprov av vävnad. Den första AlphaGenome fungerade på samma sätt: den tog en DNA-sekvens på en miljon bokstäver och förutsade dess egenskaper över tusentals experiment som spände över många vävnader samtidigt. DeepMind medger att den parallella metoden spred modellens kapacitet för tunnt för att fånga subtila skillnader mellan närbesläktade celltyper.

AlphaGenome 2 är i stället villkorsstyrd. Den tar en DNA-sekvens plus ett specifikt biologiskt tillstånd och beräknar effekterna för just den celltypen: hur starkt en gen uttrycks, hur tätt DNA:t är packat i cellkärnan och vilka kemiska etiketter som tystar eller aktiverar gener. Den kan också sluta sig till saknad data från en enda mätning — ur genaktivitet ensam uppskattar den hur tillgängliga DNA-sträckor är — vilket enligt DeepMind hjälper forskare att avgöra vilka laboratorieexperiment som är värda att genomföra härnäst.

På utvärderingsunderlaget TenK10K, som täcker 28 primära immuncelltyper, identifierade den nya modellen omkring 30 procent av de orsakande varianterna och förutsade korrekt huruvida en variant slår upp eller ner en gen i 43 procent av fallen. En vidareutbildad version av föregångaren klarade 16 respektive 23 procent. Modellen följer även kontinuerliga processer, som blodstamceller som mognar till röda blodkroppar, med betydligt större träffsäkerhet än tidigare.

Det ekonomiskt intressanta ligger uppströms kliniken. En variants effekt på en specifik celltyp är råvaran i urvalet av läkemedelsmål, och målundret är där läkemedelsprogrammen förpliktar sina pengar. En modell som rangordnar dessa effekter innan något bänkarbete påbörjats är i praktiken ett verktyg för att inte spendera på fel mål. Det är värt att notera vem som bygger detta: inte en statlig myndighet utan ett privat bolag som bär kostnaderna själv och därför har skäl att kräva att varje satsad krona ger mätbar nytta. Den offentligt finansierade forskningen, även i Sverige där Karolinska och Läkemedelsverket dominerar fältet, har under decennier nöjt sig med vävnadsgenomsnitt som underlag — en vana som blir svårare att försvara när privata aktörer levererar bättre verktyg utan skattemedel.

Helt beräkningsmässigt, utan nya experiment, återproducerade AlphaGenome 2 en mekanism bakom inflammatorisk tarlsjukdom från en publicerad studie. Den ansvariga varianten sitter i en reglerande koppling långt från genen den stör, och överaktiverar selektivt ETS2 i tarlmakrofager medan andra celltyper och gener i stort sett påverkades obetydligt — precis den sortens skillnad som ett vävnadsgenomsnitt aldrig kan se.